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我科學(xué)家破解 非酒精性脂肪肝治療方面的國(guó)際研究瓶頸

來源： 科技日?qǐng)?bào) ? 2021-12-21 15:31:57

12月16日，最新一期《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》以封面文章形式在線發(fā)表了武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科教授李紅良團(tuán)隊(duì)的兩篇研究論文。該研究突破了非酒精性脂肪肝治療方面的國(guó)際研究瓶頸，解決了靶向治療副作用的重大難題。

論文通訊作者、研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人李紅良介紹，非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，全球患病人數(shù)近20億，發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。我國(guó)非酒精性脂肪肝患病率已超過30%，成為重大公共健康問題和嚴(yán)重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

非酒精性脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，一旦發(fā)展到非酒精性脂肪肝，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，脂肪肝患者10至15年內(nèi)發(fā)生肝硬化的概率高達(dá)15%到25%。

全球?qū)τ诜蔷凭?span id="roxvqgo" class="keyword">性脂肪肝治療藥物的臨床需求迫切，預(yù)計(jì)到2030年，全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)350億美元。鑒于非酒精性脂肪肝的龐大患病基數(shù)、嚴(yán)重健康危害和強(qiáng)烈臨床需求，目前全球針對(duì)非酒精性脂肪肝的藥物試驗(yàn)已有800多項(xiàng)，但迄今沒有任何一款藥物獲批進(jìn)入臨床。

在前期研究中，李紅良團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是目前最有潛力的非酒精性脂肪肝治療靶點(diǎn)，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎癥和纖維化。但已有的ACC抑制劑有導(dǎo)致血脂升高的嚴(yán)重副作用，大大阻礙其臨床應(yīng)用。

李紅良團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，揭示了非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制，發(fā)現(xiàn)12-脂氧合酶(ALOX12)是非酒精性脂肪肝進(jìn)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)，ALOX12可直接靶向乙酰輔酶A羧化酶α(ACC1)，特異性精準(zhǔn)調(diào)控ACC1溶酶體降解途徑。

根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，李紅良團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一個(gè)全新小分子化合物，可精準(zhǔn)靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進(jìn)ACC1蛋白降解，顯著抑制非酒精性脂肪肝發(fā)展。

該ALOX12抑制劑的治療效果，比目前國(guó)際上正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的ACC抑制劑更顯著，且不會(huì)引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解靶向ACC治療非酒精性脂肪肝的困境，為ACC抑制劑的開發(fā)提供了重要理論基礎(chǔ)，更為靶向ACC治療非酒精性脂肪肝提供了切實(shí)可行的方向。

據(jù)悉，近年來李紅良團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)圍繞ALOX12開展系列研究，開發(fā)出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實(shí)了靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。

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