神譯局是 36 氪旗下編譯團(tuán)隊，關(guān)注科技、商業(yè)、職場、生活等領(lǐng)域，重點介紹國外的新技術(shù)、新觀點、新風(fēng)向。

編者按：人類從最初探索生物遺傳的奧秘，解開遺傳密碼，到如今利用生物技術(shù)編輯 DNA，治療疾病，我們已經(jīng)取得了偉大的進(jìn)步，在這個過程中也誕生了很多位諾貝爾獎獲得者。如今，生物技術(shù)發(fā)展日新月異，而科技的發(fā)展能進(jìn)一步推動生物技術(shù)的發(fā)展。生物技術(shù)和科技這兩個行業(yè)的融合是未來十年的顯著趨勢。由于文章篇幅較長，故拆分成上下兩篇，本文是下篇。本文來自編譯，希望對您有所啟發(fā)。

2011 年，馬克?安德森(Marc Andreessen)在《華爾街日報》(Wall Street Journal)上發(fā)表了一篇文章，并說了一句著名的話：“軟件正在吞噬世界?！彼J(rèn)為，軟件領(lǐng)域的幾個關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)足夠成熟，可以在全球范圍內(nèi)提供軟件解決方案，并改變各個行業(yè)。

那時候我們正處于一場快速廣泛的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)變革之中，在這場變革中，軟件公司正準(zhǔn)備統(tǒng)領(lǐng)經(jīng)濟(jì)的很大一部分。

十年后，我們意識到安德森確實把錢投到了正確的地方。

2019 年，安德森?霍洛維茨基金(Andreessen Horowitz)的三位合伙人也有類似的想法。但與軟件無關(guān)。他們發(fā)表了一篇文章，并借用安德森的文字游戲造了一個新句子：“生物學(xué)正在吞噬世界?！庇捎诮鼛资陙淼目茖W(xué)突破，我們積累了足夠的知識和開發(fā)的技術(shù)，這些技術(shù)持續(xù)顛覆了包括醫(yī)療保健、食品、農(nóng)業(yè)、紡織和制造業(yè)在內(nèi)的各個行業(yè)。

今天的生物技術(shù)就像 50 年前的信息技術(shù)一樣，即將觸及我們所有人的生活。就像軟件一樣，生物學(xué)總有一天也會成為所有行業(yè)的一部分。

那么到底發(fā)生了什么？什么樣的科技突破助長了這種樂觀情緒？讓我來梳理一下推動人類走到今天這一步的主要事件。在上篇中，我們梳理了DNA的發(fā)現(xiàn)過程，并介紹了基因組編輯技術(shù)，在下篇中，我們會聚焦基因技術(shù)與基因工程在現(xiàn)代及未來的發(fā)展。

3. 基因技術(shù)與基因工程的誕生

Image credit: VectorMine/shutterstock.com

1972 年 11 月，美國加利福尼亞大學(xué)生物化學(xué)家赫伯特·博耶爾（Herbert Boyer）參加了美日關(guān)于質(zhì)粒的聯(lián)合會議。博耶爾是限制性內(nèi)切酶方面的專家，他提出了切割 DNA 分子的方法，使其末端不是鈍的，而是粘的，因而更容易與其他 DNA 片段連接。他遇到了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)教授斯坦利·科恩(Stanley Cohen)，科恩研究的是質(zhì)粒，他提出了一種方法，可以讓細(xì)菌吸收質(zhì)粒，并與細(xì)菌一起復(fù)制。

這兩位科學(xué)家開始對彼此的工作感興趣，并意識到他們可以在一個項目上合作，這個項目后來將產(chǎn)生基因工程：他們分離質(zhì)粒，使用限制性內(nèi)切酶 EcoRI 切割它們，并將一個新的基因插入切口中，形成一個新的環(huán)。然后，帶有改良 DNA 的質(zhì)粒被傳遞給細(xì)菌，使它們對抗生素四環(huán)素產(chǎn)生抗性。然后將這種細(xì)菌與含有四環(huán)素的培養(yǎng)基混合，只有含有這種新基因的細(xì)菌存活了下來。

這種包含新基因的“新”DNA 被稱為重組 DNA，而構(gòu)建它的一整套方法被稱為分子克隆。這些發(fā)現(xiàn)意義重大，因為它們允許科學(xué)家將感興趣的基因插入細(xì)菌中，并將其用作生產(chǎn)蛋白質(zhì)的工廠。

1976 年，赫伯特·博耶爾(Herbert Boyer)察覺到了一個巨大的機(jī)遇，離開學(xué)術(shù)界，與風(fēng)險投資家羅伯特·斯旺森(Robert a . Swanson)共同創(chuàng)立了基因泰克公司(Genentech)。基因泰克公司是一家利用分子克隆技術(shù)生產(chǎn)第一個人工合成人類胰島素的生物技術(shù)公司，后來又生產(chǎn)了第一個人工合成的人類生長激素。

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人們對生物技術(shù)的興趣突飛猛進(jìn)，第一波炒作沖擊了市場。基因泰克是第一家上市的生物技術(shù)公司，第一天上市就取得了巨大的成功。短短一小時內(nèi)，其股價就從 35 美元飆升至 88 美元，收于 71.25 美元。一個新的時代開始了。

其他主要的生物技術(shù)公司成立于 80 年代，如安進(jìn)公司（Amgen）、吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）、新基公司（Celgene）、福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)和再生元制藥公司（Regeneron Pharmaceuticals）?？茖W(xué)突破不斷擴(kuò)大，包括：

默克公司(Merck & Co.)科學(xué)家研制的基因工程疫苗(抗乙型肝炎)(1986 年)

加州理工學(xué)院的胡德(Leroy Hood)及漢卡匹勒(Michael Hunkapiller)發(fā)明的 DNA 自動定序儀(1980-1981)

弗雷德·桑格（Fred Sanger）和同事發(fā)明的桑格測序法 (1977)

卡里·穆利斯(Kary Mullis)發(fā)明的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法(PCR)(1983)

亞歷克·杰弗里斯教授（Sir Alec Jeffreys）的 DNA 指紋分析法(1984 年)

第一個轉(zhuǎn)基因作物——轉(zhuǎn)基因煙草(1986 年批準(zhǔn))

第一個轉(zhuǎn)基因細(xì)菌(1987 年)

轉(zhuǎn)基因土豆(1995 年由孟山都公司首次推出)

人類基因組計劃，繪制整個人類基因組(1988 年)

到上世紀(jì) 90 年代，投資者已經(jīng)開始將大量資金投入生物科技股，并以新藥上市為目標(biāo)進(jìn)行投資。全球生物技術(shù)公司的數(shù)量從上世紀(jì) 80 年代的幾百家增加到 90 年代末的 4000 多家。20 世紀(jì) 90 年代，美國共有 24 家上市生物技術(shù)公司，其中包括安進(jìn)(Amgen)、基因泰克(Genentech)、健贊(Genzyme)、免疫(Immunex)和百健艾迪(Biogen Idec)等大公司。生物技術(shù)的收入在十年間增長了近三倍，從 1991 年的 83 億美元增長到 1999 年的 223 億美元，而產(chǎn)品銷售增長了六倍，從 27 億美元增長到 161 億美元。大多數(shù)大型制藥公司在 20 世紀(jì) 90 年代開始涉足生物技術(shù)。生物技術(shù)公司和制藥公司之間的聯(lián)盟成為產(chǎn)品開發(fā)和營銷的常態(tài)。

科學(xué)家們在了解各種人類疾病方面取得了很大進(jìn)展，這有助于開發(fā)新的藥物。新的基因組學(xué)公司出現(xiàn)了，它們不生產(chǎn)藥物，而是生成 DNA 數(shù)據(jù)，然后賣給藥物開發(fā)公司。人們希望這些數(shù)據(jù)將有助于發(fā)現(xiàn)更好的藥物，并大大縮短新藥上市的時間。

4. 市場的崩盤

從 IPO、融資和市值的總量來看，2000 年對生物技術(shù)來說是驚人的、破紀(jì)錄的一年。整個行業(yè)充滿了樂觀和興奮的情緒。人類基因組計劃有望很快完成，這對人類來說是一項巨大的成就，有望帶來巨大的價值。

然而，在 2000 年 3 月，美國總統(tǒng)比爾·克林頓和英國首相托尼·布萊爾宣布基因組數(shù)據(jù)將免費提供給所有想要研究該序列的人。投資者進(jìn)入了恐慌模式。領(lǐng)先的生物技術(shù)公司的股票暴跌。在聲明發(fā)布后的兩天內(nèi)，該行業(yè)的市值損失了約 500 億美元。短短幾周內(nèi)，生物技術(shù)指數(shù)幾乎下跌了一半。而這僅僅是個開始?；ヂ?lián)網(wǎng)泡沫的破滅也開始拖累生物技術(shù)行業(yè)。

市場受到了影響，但它并沒有阻止科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。人類基因組計劃于 2003 年 4 月 14 日宣布完成。測序越來越便宜。另一個重大項目，人類微生物組項目，開始于 2007 年，它的目標(biāo)是研究人類的微生物區(qū)系。

基因組測序的成本已經(jīng)大幅下降，這使得科學(xué)家能夠訪問數(shù)百萬個生物體的 DNA 密碼庫。第一個人類基因組測序耗時十多年，耗資近 30 億美元，而現(xiàn)在只需花費 300 美元，只需要幾天時間。

5. CRISPR 和生物技術(shù)在現(xiàn)代的發(fā)展

Image credit: MicroOne/shutterstock.com

2012 年，一項被廣泛認(rèn)為是生物學(xué)歷史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一發(fā)生了。加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）與其合作者法國微生物學(xué)家埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)現(xiàn)了一種名為 CRISPR-Cas9 的防御系統(tǒng)——細(xì)菌使用的基因剪子，可以剪切病毒 DNA。他們開發(fā)了一種方法，可以讓 CRISPR-Cas9 在活細(xì)胞的任何位置剪切和修改 DNA。

但是，這個發(fā)現(xiàn)聽起來不像是基因泰克出現(xiàn)時，科學(xué)家們就已經(jīng)能做的事情嗎？你猜對的。這種方法與以前使用限制性內(nèi)切酶的方法只有一個區(qū)別，那就是精確度。使用限制性內(nèi)切酶，科學(xué)家只能在特定的限制性內(nèi)切位點或附近進(jìn)行切割。例如，基因泰克使用的 EcoRI 限制性內(nèi)切酶可以識別序列 GAATTC，并在 G 和 A 之間切割。但是如果你想發(fā)現(xiàn)一個不同的序列或者替換一個堿基對呢？有了 CRISPR-Cas9，這也是可能的。

CRISPR-Cas9 方法為基因研究、醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)開辟了巨大的機(jī)會。由于現(xiàn)在可以改變單個基因或調(diào)整其活性，各種遺傳疾病，如鐮狀細(xì)胞病、血友病、囊性纖維化和亨廷頓舞蹈病，都有可能被治愈。CRISPR-Cas9 還可以幫助治療不同類型的癌癥和傳染病。它還可以應(yīng)用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)。詹妮弗·杜德納(Jennifer Doudna)和艾曼紐·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)因這一發(fā)現(xiàn)獲得了 2020 年的諾貝爾化學(xué)獎。

1.在計算生物學(xué)和生物信息學(xué)中的應(yīng)用

計算生物學(xué)和生物信息學(xué)是一個正在迅速發(fā)展的跨學(xué)科領(lǐng)域。它率先解決了序列比對、基因發(fā)現(xiàn)、基因組組裝、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比對、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、基因表達(dá)預(yù)測、蛋白質(zhì)相互作用等問題。

自 80 年代以來，科學(xué)家可用的基因組數(shù)據(jù)量呈指數(shù)級增長。與此同時，科技行業(yè)已經(jīng)開發(fā)出了處理大數(shù)據(jù)的硬件和技術(shù)。存儲和計算能力變得更便宜，也更容易獲得。

每個人都可以使用軟件和服務(wù)來處理海量的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在，在云中構(gòu)建和運行復(fù)雜的分布式計算系統(tǒng)變得非常簡單。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法的進(jìn)步，研究人員開始將它們應(yīng)用于生物學(xué)問題。

下面是一些案例研究。谷歌的 DeepMind 開發(fā)了 AlphaFold 和 AlphaFold2 模型，這兩種模型可以根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，精度比以往任何方法都要高。像 Insitro、Atomwise 和 insilicon Medicine 這樣的公司開發(fā)了人工智能驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，可以識別潛在的目標(biāo)疾病，并加速藥物的開發(fā)。這一領(lǐng)域尤其充滿希望，因為將一種新藥推向市場仍然是一項非常昂貴和充滿冒險的努力。平均而言，研發(fā)一種新藥需要花費 25 億美元和 10 年時間。藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的高成本已經(jīng)嚇走了許多投資者，對制藥創(chuàng)新產(chǎn)生了負(fù)面影響。

2.在合成生物學(xué)中的應(yīng)用

合成生物學(xué)領(lǐng)域也取得了許多進(jìn)展。這些包括不同的應(yīng)用，從研究基因功能、蛋白質(zhì)設(shè)計、藥物發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)造生物材料、生物計算機(jī)和合成生命。

隨著測序、DNA 合成和 PCR 成本的降低，合成越來越復(fù)雜的 DNA 序列成為可能。2010 年，J·克雷格·文特爾研究所(J. Craig Venter Institute)的科學(xué)家們設(shè)計了一個基因組，將其插入到支原體 capricolum 中，使其成為第一個擁有完全人工 DNA 的自我復(fù)制生命體。2016 年，該實驗室設(shè)計了一種細(xì)菌，它的基因組小到只有 473 個基因，而不是數(shù)千個基因。2019 年，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家創(chuàng)造了 Caulobacter ethensis-2.0，這是一種完全由計算機(jī)設(shè)計的細(xì)菌基因組。

3.在免疫細(xì)胞治療中的應(yīng)用

另一個在 2010 年代后期變得非常有前途的應(yīng)用是免疫細(xì)胞療法。通過這種療法，科學(xué)家們會改造病人的免疫細(xì)胞，使其產(chǎn)生人工受體，并使其能夠檢測和對抗癌細(xì)胞。2017 年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了首個免疫細(xì)胞療法，更多療法正在等待中。

科學(xué)和技術(shù)已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但生態(tài)系統(tǒng)也為生物技術(shù)公司做出了同樣的貢獻(xiàn)。賈里德·弗里德曼（Jared Friedman）在他的 YC 博客文章《未來 10 年生物科技初創(chuàng)公司的資金將如何變化》中說得很好：

如今，創(chuàng)始人可以以低得多的成本，通常只有 10 萬美元，為生物技術(shù)公司證實一個概念，從而取得真正的進(jìn)展。有一些低成本的 CROs 可以有償做科學(xué)工作。像 Science Exchange 這樣的公司使小公司能夠即時獲得 CROs 和科學(xué)用品，并且具有成本效益。你可以很容易地租到設(shè)備齊全的實驗室空間，公司也愿意幫助你備貨。OpenTrons 等公司的廉價實驗室機(jī)器人使批量實驗自動化成為可能，Atomwise 等公司的計算藥物發(fā)現(xiàn)使一些實驗完全用硅材料完成。像 Cognition IP 這樣的公司正在降低申請專利的成本，而像 Enzyme 這樣的公司正在簡化向 FDA 提交專利的程序。

6. 結(jié)論

雖然這不是一個關(guān)于生物技術(shù)的全面概述，但我希望這篇文章能夠幫助您理解生物是如何統(tǒng)領(lǐng)世界的。我們生活在一個生物技術(shù)激動人心的時代。許多科學(xué)、技術(shù)和金融領(lǐng)域的專家對該行業(yè)的未來寄予厚望。科學(xué)在不斷進(jìn)步，技術(shù)在不斷發(fā)展，我們可能很快就會看到生物技術(shù)公司的數(shù)量激增。

但是這個行業(yè)的發(fā)展仍然面臨很多挑戰(zhàn)。新藥開發(fā)的成本仍然很高，在藥物設(shè)計和開發(fā)方面還有很多問題需要解決。個性化醫(yī)療的進(jìn)步為生物制造帶來了新的挑戰(zhàn)。生物技術(shù)在軟件方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，而生物技術(shù)和科技這兩個行業(yè)的融合可以彌補(bǔ)許多差距。我相信這種融合將是未來十年的顯著趨勢。

譯者：Jane