?因COVID-19引起的十次住院中，它能夠防止大約九次。”

11月5日，輝瑞（PFE.US）CEO阿爾伯特·布爾拉（Albert Bourla）在給同事的溝通信《令輝瑞和我們的科學(xué)家自豪的一天》中稱道，“到第28天，接受組合治療的患者沒有死亡報(bào)告，副作用大多很輕微?！?/p>

當(dāng)日，輝瑞宣布了其在研的口服新冠候選藥物PAXLOVID的最新研究結(jié)果——PAXLOVID可以減少高達(dá)89%的新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率。

受此利好消息影響，周五美股盤中，輝瑞一度漲超11%，最終收?qǐng)?bào)48.61美元，漲10.86%。今天（11月8日），美股收盤，其收盤股價(jià)與上周五基本持平（48.62美元）。

新冠大流行以來，輝瑞再次取得防治新冠戰(zhàn)線的重大進(jìn)展。整整一年前（美東時(shí)間2020年11月9日），輝瑞發(fā)布了新冠疫苗的首批結(jié)果，顯示其有效性超過90%。當(dāng)時(shí)，輝瑞早盤最大漲幅達(dá)到15.96%，研發(fā)合作伙伴BioNTech早盤最大漲幅25%，隨后全球股市隨之大漲，美股三大指數(shù)（道指、納指和標(biāo)普500）盤中均創(chuàng)歷史新高。

輝瑞新冠口服藥這一波消息傳出，疫苗股受重挫。BioNTech暴跌20.92%，Moderna（MRNA.US）重挫16.56%，阿斯利康（AZN.US）、強(qiáng)生（JNJ.US）小幅收跌。

在接受《財(cái)健道》采訪時(shí)，科普作家、華大集團(tuán)CEO尹燁表示，任何一種傳染性疾病，一旦有藥物了，能治療了，疫苗接種必要性就會(huì)“從強(qiáng)制轉(zhuǎn)成推薦，或者是自愿選擇”，我們今日的流感疫苗正是如此，所以，疫苗股大跌自然能夠理解。

此消彼長，經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇概念股應(yīng)聲上漲。在國內(nèi)，旅游股宋城演藝（300144.SH）、錦江酒店（600754.SH）漲超8%；航空和航空服務(wù)股集體大漲，中國國航（601111.SH）、上海機(jī)場(chǎng)（600009.SH）逼近漲停。

疫苗股藥企競(jìng)賽千帆過境，輝瑞、默沙東則形成新冠口服藥“雙巨頭”。輝瑞后來居上，新冠口服藥Paxlovid效果顯著，超過了默沙東抗新冠口服藥莫努匹韋molnupiravir（品牌名：Lagevrio），默沙東“全球首個(gè)獲批”的消息被其浩浩聲勢(shì)蓋過。受此消息影響，默沙東（MRK.US）周五盤中深跌超10%，最終收?qǐng)?bào)81.61美元，跌9.86%。

去年新疫苗提振全球股市信心，今年的特效藥令經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇概念股集體走強(qiáng)。一年兩廂重磅消息疊加，全球回歸正常又近一步。“為什么又是輝瑞？” 在新冠領(lǐng)域，“為什么輝瑞比默沙東更牛？”

藥物研發(fā)多出于“偶然”，但輝瑞這家存續(xù)了170余年的藥企，卻憑借厚積薄發(fā)的軟實(shí)力讓今日結(jié)果成為必然。

01沒有“對(duì)手”的新冠口服藥

“比中和抗體還好的口服新冠藥物”，這是輝瑞口服抗病毒藥物最受外界關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

輝瑞新冠口服藥可降低89%住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)高于默沙東新藥的50%。89%的數(shù)字也超出了中和抗體療法。中和抗體療法曾被認(rèn)為是“（治療）有效率最高的”，達(dá)70%以上。

輝瑞新藥，不止比中和抗體藥物效果更佳，更重要的是費(fèi)用更低，儲(chǔ)存條件和運(yùn)輸方式更為簡(jiǎn)便，能觸達(dá)更廣泛人群。再生元、GSK和Vir Biotechnology、騰盛博藥等企業(yè)均有研發(fā)中和抗體，其不足在于需要靜脈注射，給藥不方便，成本高，產(chǎn)能擴(kuò)張和可及性方面存在諸多障礙。以再生元的新冠抗體混合物為例，平均每劑的價(jià)格超過2000美元?？诜幬锷鲜袝?huì)極大的影響中和抗體的前景。

除了默沙東的Molnupiravir，目前，羅氏（ROC.S)的RNA聚合酶抑制劑AT-527、日本鹽野義的3CL蛋白酶抑制劑S-217622、以及開拓藥業(yè)的AR拮抗劑普克魯胺等三款新冠口服藥物也處于III期或II/III臨床。10月19日，羅氏的RNA聚合酶抑制劑AT-527，因臨床II期試驗(yàn)中未達(dá)到臨床終點(diǎn)，宣布項(xiàng)目進(jìn)展陷入僵局。與羅氏合作的Atea Pharmaceuticals（NASDAQ：AVIR）當(dāng)日股價(jià)跌幅高達(dá)73%。此外，日本鹽野義制藥公司、國內(nèi)藥企開拓藥業(yè)的AR拮抗劑普克魯胺尚在沖刺階段，謎底尚未可知。

憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，輝瑞、默沙東或許成為新冠口服藥市場(chǎng)最主要的角逐者。雙方存在合作可能，據(jù)業(yè)內(nèi)人士稱，默沙東的口服藥是抑制RNA復(fù)制酶，輝瑞的藥是抑制蛋白酶，兩種藥不同性質(zhì)，未來或?qū)⒖梢月?lián)合使用。

如果回到藥理層面來看，輝瑞這款藥到底好在哪里？

輝瑞Paxlovid的成分為「PF-07321332」和利托那韋，「PF-07321332」是蛋白酶抑制劑，專門抑制病毒的主蛋白酶活性，可以阻斷病毒復(fù)制（相當(dāng)于在英文里面混日文字母，讀著讀著自己就搞不懂了），利托那韋是抑制肝酵素的藥物可以抑制肝臟中的代謝酶，聯(lián)合用藥可以減少其對(duì)「PF-07321332」的代謝，從而達(dá)到增強(qiáng)療效的目的。而默沙東的Molnupiravir是一種核苷類似物，能欺騙新冠病毒，讓它在復(fù)制中出錯(cuò)，從而起到抗病毒的效果。

和默沙東新冠特效藥一樣，輝瑞這款藥也是“老藥新用”，其主要部分PF-07321332研發(fā)始自輝瑞在SARS期間發(fā)現(xiàn)的PF-00835231。因?yàn)镾ARS在2003年迅速結(jié)束，后續(xù)臨床研發(fā)被終止。2020年新冠爆發(fā)后，輝瑞發(fā)現(xiàn)SARS和SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的催化域中的序列100% 相同，這個(gè)17年前的分子再次受到研發(fā)人員的重視。最初科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的這款化合物不能口服使用，于是進(jìn)行優(yōu)化，生成了PF-07321332。

鮮為人知的是，新冠病毒的蛋白酶結(jié)構(gòu)是由我國上?？萍即髮W(xué)饒子和/楊海濤團(tuán)隊(duì)率先解析，并發(fā)表在2020年1月的Nature期刊上。但在之后，國內(nèi)產(chǎn)學(xué)研一體化能力與輝瑞、默沙東等頂級(jí)藥企的差距開始顯現(xiàn)。

輝瑞研究人員在最新的研究中，通過藥代研究發(fā)現(xiàn)加入利托那韋能改善代謝消除率，最終得到臨床藥物PAXLOVID?。在2020年7月，科學(xué)家們首次合成了7毫克的化合物。但要在人體中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，7毫克化合物過于微量。經(jīng)輝瑞210名科學(xué)家通力合作，10月份，合成了100克化合物；兩周之后，化學(xué)家們已經(jīng)將合成能力提高到超過1000克。研發(fā)速度指數(shù)級(jí)增長！

從治療成本的角度看，默沙東一個(gè)療程的費(fèi)用為700美元，輝瑞尚未公布，輝瑞公司CEO阿爾伯特·布爾拉（AlbertBourla）在上周五在接受采訪時(shí)表示，“正在與90個(gè)國家討論其抗新冠藥物的供應(yīng)合同”。對(duì)于高收入國家，公司預(yù)計(jì)定價(jià)將會(huì)接近默沙東的新冠口服藥莫納皮拉韋。

02 通吃新冠疫苗和特效藥兩個(gè)領(lǐng)域輝瑞胃口大開

輝瑞新冠口服藥發(fā)布，整個(gè)疫苗股大跌，甚至“傷及”疫苗合作伙伴BioNTech。那么，輝瑞的自身疫苗銷售是否會(huì)受到影響？不少人正在擔(dān)心輝瑞正在“左右手互搏”。

“新冠疫苗三季度營收達(dá)到130億美元，占總營收（240.94億美元）過半”。這是輝瑞三季度財(cái)報(bào)的最關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

輝瑞預(yù)計(jì)新冠疫苗的全年銷售將達(dá)到360億美元，在2021財(cái)年將交付23億劑。輝瑞疫苗已成為公司大約172年歷史中最暢銷的產(chǎn)品之一，按照協(xié)議，輝瑞與其德國合作伙伴BioNTech公司平分了疫苗的費(fèi)用和利潤。

對(duì)比國際上四款主要疫苗，輝瑞、莫德納、牛津與強(qiáng)生。輝瑞優(yōu)勢(shì)明顯，不僅體系在產(chǎn)品本身，商業(yè)化也遙遙領(lǐng)先。

輝瑞疫苗的狀況領(lǐng)先于它的同行。當(dāng)前，Moderna和強(qiáng)生都面臨著生產(chǎn)上的困難，這有助于輝瑞在與各國簽訂供應(yīng)協(xié)議方面擴(kuò)大領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。輝瑞表示Comirnaty新冠疫苗已經(jīng)銷往152個(gè)國家，75%以上的疫苗銷售來自美國之外。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在被認(rèn)為已完全接種疫苗的大約 1.893 億美國人中，約有 8% 接種了強(qiáng)生的疫苗。幾乎所有其他人都接種了輝瑞及其合作伙伴 BioNTech SE 或 Moderna 的兩劑疫苗。

當(dāng)輝瑞疫苗在世界范圍內(nèi)遙遙領(lǐng)先之際，為何仍然發(fā)布了新冠口服藥？口服藥的市場(chǎng)規(guī)模遠(yuǎn)小于疫苗，發(fā)布新藥首先沖擊的難道是輝瑞自身？有人對(duì)輝瑞的策略不解。

尹燁認(rèn)為，藥物、檢測(cè)、疫苗應(yīng)該配合使用，缺一不可，而不是誰替代誰的關(guān)系。對(duì)此，輝瑞CEO艾伯樂稱“世界將在一年內(nèi)恢復(fù)正常生活，這并不意味著，未來不會(huì)出現(xiàn)新的變種病毒，也不意味著人們可以不再接種疫苗”。新冠口服藥并不會(huì)帶來抗體，換言之，即便吃了新冠藥物得到康復(fù)，不代表不會(huì)再次感染。疫苗作為“防護(hù)網(wǎng)”的邏輯仍然長期有效。

輝瑞能迅速在新冠疫苗的競(jìng)賽中占得先手，與其上百年來身為一線藥企、持續(xù)推出多款影響全人類產(chǎn)品的軟實(shí)力密不可分。三季報(bào)，輝瑞更新了最新的管線，包括94個(gè)在研項(xiàng)目，其中27個(gè)為I期項(xiàng)目，29個(gè)II期項(xiàng)目，29個(gè)III期項(xiàng)目以及9個(gè)處于注冊(cè)階段的項(xiàng)目。輝瑞還公布新冠疫苗、基因療法管線、PDE4抑制劑、TL1A抑制劑、IFN-β抑制劑以及口服COVID-19藥物等六種關(guān)鍵研發(fā)管線產(chǎn)品的最新進(jìn)展。

厚積薄發(fā)，這些創(chuàng)新管線成為了輝瑞底氣所在。有人說，“它們猶如沉睡的猛獸，一旦遇險(xiǎn)，潛力便會(huì)被隨時(shí)激發(fā)”。去年新冠疫情剛爆發(fā)，BioNTech的新冠mRNA疫苗仍在研發(fā)階段，輝瑞已開始接洽合作。當(dāng)時(shí)，面對(duì)突如其來的疫情，新冠疫苗開發(fā)充滿了未知。復(fù)星拿了大中華區(qū)市場(chǎng)的商業(yè)化授權(quán)，德國、土耳其市場(chǎng)則由BioNTech自己負(fù)責(zé)，輝瑞則拿到了全球其余市場(chǎng)的授權(quán)。

03 “偉哥”、新冠口服藥輝瑞為何總有神藥問世？

1849年美國紐約，祖籍為德國路德維格堡的德國移民卡爾·輝瑞與自己的表弟查爾斯·艾哈特一起創(chuàng)辦了一家公司，日后便是大名鼎鼎的輝瑞公司。

輝瑞憑借發(fā)酵技術(shù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)，獲得了青霉素生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)二戰(zhàn)來臨，青霉素被大量需要，政府首先將目光投注至輝瑞。到1945年，輝瑞的青霉素產(chǎn)量已經(jīng)超過了全世界產(chǎn)量一半。諾曼底戰(zhàn)役期間，盟軍攜帶的青霉素有九成來自輝瑞。

輝瑞70余年前在青霉素上的表現(xiàn)，與今日疫苗、創(chuàng)新藥的發(fā)現(xiàn)暗合——正是因?yàn)榍捌诘呢S富積累，才能成就不斷能夠抓住機(jī)會(huì)的輝瑞。

至上世紀(jì)八九十年代，繼消炎藥Feldene（吡羅普康）、降壓藥絡(luò)活喜之后，輝瑞推出了真正的爆款20世紀(jì)末1998年面世的Viagra（偉哥）。此后20多年，偉哥成為輝瑞穩(wěn)定的“現(xiàn)金牛”。

新世紀(jì)以來的輝瑞，開啟了兼并擴(kuò)張的道路。2003年，輝瑞以600億美元收購法瑪西亞（Pharmacia），市場(chǎng)份額上升到11%，比當(dāng)時(shí)排第二的葛蘭素史克（市場(chǎng)份額7%）高出50%，一時(shí)風(fēng)頭無二。此后，偉哥的專利已經(jīng)到期，肺炎疫苗Prevnar 13再次成為其王牌產(chǎn)品。2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，將惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13納入旗下。在輝瑞新冠疫苗誕生之前，它是輝瑞乃至是全世界最暢銷的疫苗（專利期2026年到期）。

但在之后，輝瑞受困于多個(gè)藥品專利到期，以及創(chuàng)新藥研發(fā)緩慢，其全球藥企排名不斷下滑。2021年6月11日，美國《制藥經(jīng)理人雜志》公布了2021年全球制藥企業(yè)TOP50榜單，羅氏以474.92億美元年銷售額再次奪魁，諾華、艾伯維緊隨其后。而輝瑞排名已下滑至第8位。

如今，輝瑞新冠疫苗、口服藥將成為其新一代王牌產(chǎn)品。輝瑞回歸“世界藥企王者”之位，或許指日可待。

輝瑞不斷突破取得成就之路并非一帆風(fēng)順，新冠疫情黑天鵝事件的偶然性因素仍然不可忽略。唐納德·R·基爾希（Donald R. Kirsch）所著的《獵藥人》（2019年中文版引進(jìn)大陸）稱，“每種獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的藥物平均要花費(fèi)15億美元和14年時(shí)間,大型制藥公司越來越不愿意花費(fèi)巨額研發(fā)費(fèi)用,因?yàn)榇蟛糠衷疫M(jìn)去的錢最終都打了水漂。最近輝瑞的高管告訴我,他們正在考慮是否徹底退出醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，只買別人研發(fā)出來的現(xiàn)成藥。”

輝瑞新冠疫苗便是輝瑞典型的借助外部合作，實(shí)現(xiàn)業(yè)績飛躍的案例。不可忽視的是“即使今天，有了各種理論和篩選機(jī)制，藥物研發(fā)的成功概率依然低于0.1%，而相應(yīng)的投入需要超過15億美金花費(fèi)14年以上的時(shí)間”（《獵藥人》）。

科學(xué)具有極強(qiáng)的隨機(jī)性，往往，你瞄準(zhǔn)了A，打中的卻是B。大量的藥物研發(fā)來自偶然，比如常用的防排異藥物“西羅莫司”最初研究是為治療運(yùn)動(dòng)員腳氣；由于混淆了梅毒螺旋體和錐體蟲，意外誕生了歷史上第一個(gè)合成化學(xué)藥物——灑爾佛散（申凡納明），戰(zhàn)勝了梅毒；輝瑞偉哥的發(fā)明，最初始自心血管病。

今日的輝瑞，也會(huì)給中國藥企帶來啟示：對(duì)研發(fā)砸下重金，短期內(nèi)多半沒有成果；摘下皇冠上那顆明珠的，是厚積薄發(fā)的長期主義。

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）

本文來自微信公眾號(hào)“財(cái)健道”（ID：ArtofWealthandHealth），作者：安富建，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。