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解決阿爾茨海默病這一難題 科學家從神經(jīng)修復機制中探索答案

來源：第一財經(jīng) ? 2021-11-22 09:19:18

在人體的每個細胞中，每天都會發(fā)生數(shù)以千計的DNA損傷事件?？茖W家表示，如果無法盡早部署細胞主動的修復系統(tǒng)，那么隨著人體的衰老，這些累積的損傷則會對人形成難以逆轉(zhuǎn)的傷害，這種損傷也發(fā)生在大腦中。

美國索爾克生物研究所(SALK)所長兼研究所遺傳學實驗室教授羅斯特·蓋奇(Rusty Gage)日前在一場由天橋腦科學研究院(TCCI)與中國神經(jīng)科學學會神經(jīng)外科學基礎與臨床分會共同舉辦的“對話大腦”院士論壇上表示：“衰老不僅會讓人失去機體功能，而且也是罹患癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病的最大危險因素。”

蓋奇認為，阿爾茨海默病是一種“多系統(tǒng)”的紊亂，需要通過不斷了解不同系統(tǒng)相互交流的方式來解決這一難題。

阿爾茨海默病和細胞識別危機

蓋奇團隊最近首次利用新型的測序技術，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)細胞DNA自我修復系統(tǒng)的優(yōu)先作用機制。“對于神經(jīng)元而言，當你觀察它們集中修復的位置時，實際上只有效作用于整個基因組大約2%的部位，我們把這些部位稱作是DNA修復熱點。”

該團隊的研究分析表明，DNA修復系統(tǒng)主要針對三類區(qū)域，包括管理細胞識別蛋白的DNA片段;啟動基因轉(zhuǎn)錄的DNA片段;以及專注于所謂進化保守序列的DNA片段。 蓋奇表示，這些DNA序列在很多物種中都是一致的。

“雖然這些是不可否認的重要區(qū)域，但目前尚不清楚為什么修復機制會優(yōu)先涌向這些熱點區(qū)域，而以犧牲修復其他細胞基礎功能編碼的DNA片段為代價。”蓋奇表示，“目前我們正在對這些熱點區(qū)域進行匯編，我們可以推測為何這些事件很重要，但是對于其因果關系是什么，我們現(xiàn)在還無法給出答案。”

對于神經(jīng)細胞DNA修復系統(tǒng)優(yōu)先級的發(fā)現(xiàn)在科學界的意義是驚人的。但這對于人類衰老后細胞的影響意味著什么也同樣重要。蓋奇告訴第一財經(jīng)記者，他的團隊正著眼于比較從阿爾茨海默病患者的皮膚細胞中產(chǎn)生的神經(jīng)元，與年齡匹配的健康人的皮膚細胞產(chǎn)生的神經(jīng)元有何不同。

研究發(fā)現(xiàn)，兩類神經(jīng)元最顯著的差異在于細胞識別基因，這些基因在阿爾茨海默病患者神經(jīng)元中的表達顯著降低。“阿爾茨海默病患者神經(jīng)元中識別細胞性質(zhì)相關的基因修復的敏銳度有所下降，我認為這一發(fā)現(xiàn)意義很大。”蓋奇表示。

蓋奇解釋稱，在病患神經(jīng)元中無法實現(xiàn)同樣的修復，可能是由于細胞的修復系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到疾病機制造成的損傷所導致。“在衰老細胞中，能量水平會降低，這意味著年輕時的修復系統(tǒng)或許能夠應對保持細胞識別以及抵抗疾病的雙重挑戰(zhàn)，從而避免這些細胞身份識別的熱點區(qū)域受到損害。”蓋奇表示，“這說明解決這個基因組不穩(wěn)定性問題的方法可能是加強修復過程。”

打開疾病機制研究的大門

雖然蓋奇的這些發(fā)現(xiàn)是新的，還需要做更多的研究來弄清它們與神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默病的相關性，但它們?yōu)榻忾_長期以來關于這些疾病的謎團提供了鑰匙。

長期以來，β-淀粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白沉積被認為是導致阿爾茨海默病的關鍵因素。當研究人員對阿爾茨海默病死者的大腦進行尸檢時，通常會發(fā)現(xiàn)大腦組織被淀粉樣蛋白和tau的蛋白質(zhì)沉積物破壞，這些跡象導致這些蛋白成為神經(jīng)退行性疾病研究的目標。

然而，在一些自然原因死亡、沒有認知問題的老年人中，尸檢顯示了相同的蛋白質(zhì)標記模式，甚至有時比死于嚴重的神經(jīng)退行性疾病的老年人的程度更高。蓋奇團隊希望從患者的DNA修復系統(tǒng)的差異來解釋這些奇怪的發(fā)現(xiàn)。

“這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，也許淀粉樣蛋白和tau蛋白不像以前那么重要。”蓋奇說道，“我們必須更深入地研究，包括關于這些基因組區(qū)域中DNA修復實際變化的更具保真度的測量值。”

這也部分解釋了今年早些時候獲得美國FDA批準的Biogen公司研發(fā)的抗阿爾茨海默病藥物在實際使用過程中，未能對患者顯示出顯著療效的原因。“我認為這些藥物的效果不好，是因為他們對患者開始治療的時間太晚了，患者已經(jīng)發(fā)展到了比較嚴重的疾病程度，要知道95%的疾病進展到了一定的程度是沒有治療方法的。”蓋奇對第一財經(jīng)記者表示。

他認為，未來應該系統(tǒng)性地去研究這些針對神經(jīng)退行性疾病的新藥，而不是針對單一的基因來研究。“同一種疾病在不同患者中表現(xiàn)的特征可能完全不同，比如帕金森。我們能否區(qū)分每一個患者的特征，從而提供更為精準的治療，這一點非常重要。”他對第一財經(jīng)記者表示，“在這一過程中的發(fā)現(xiàn)，意義可能會遠遠超過神經(jīng)疾病藥物的研發(fā)，而且我認為靠一個單一的藥物來治療這種復雜疾病的可能性不大。”

中國科學院院士、暨南大學粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長蘇國輝教授參與了和蓋奇的對話。蘇國輝對第一財經(jīng)記者表示：“現(xiàn)在治療阿爾茨海默病主要是靠早期診斷，我認為研究運動以及抗炎癥兩點非常重要，運動也與內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝有關，另外就是要加強關于疾病機制的研究。”

蘇國輝還透露了干細胞治療脊髓損傷的研究成果，脊髓損傷是一種難恢復且致殘率極高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病，目前尚無確切有效的治療方案。他表示，脊髓損傷也可以通過干細胞療法來逆轉(zhuǎn)。影像學分析顯示，患者的脊髓纖維在治療后獲得了再生。

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